📝HISTORIA EN BREVE
- Los niveles elevados de azúcar en la sangre en personas con diabetes tipo 2 no solo saturan la maquinaria celular y provocan estrés oxidativo, como se pensaba anteriormente, sino que también desencadenan un problema aún más grave: el estrés reductivo. El estrés reductivo ocurre cuando hay un exceso de moléculas transportadoras de electrones en las células, lo que crea un "atasco" de electrones que no se pueden procesar bien por la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias
- Aunque las opiniones tradicionales se centraban solo en el estrés oxidativo, los científicos ahora comprenden que el estrés reductivo en realidad desencadena el estrés oxidativo. Es la chispa inicial que desencadena una reacción en cadena de daño celular en las personas con diabetes
- Cuando la vía principal para procesar la glucosa se bloquea debido al estrés reductivo, las moléculas de azúcar se desvían hacia vías alternativas dañinas, lo que crea subproductos tóxicos adicionales e inflamación
- La combinación de estrés reductivo y oxidativo explica muchas complicaciones graves de la diabetes, como la neuropatía, la retinopatía, la nefropatía y los problemas cardiovasculares, todos derivados de esta sobrecarga inicial de electrones
- Comprender el estrés reductivo ofrece nuevas posibilidades terapéuticas. En lugar de centrarse solo en reducir el azúcar en la sangre o combatir el daño oxidativo cuando se presenta, los tratamientos que dan buenos resultados se enfocan en la eficiencia de la cadena de transporte de electrones y ayudan a las células a reciclar NADH de manera más efectiva
🩺Por el Dr. Mercola
Visualice un gran taller en su cuerpo que nunca deja de funcionar. Cada segundo del día, este taller (nuestras células) transforma los alimentos que consumimos en energía y en los componentes básicos que necesitamos para sobrevivir. Imagínese un sinfín de suministros de materias primas que llegan a este taller. Cuando el taller recibe justo lo que necesita, funciona sin problemas, produce componentes vitales y elimina residuos a un ritmo cómodo.
Pero cuando se inunda con más recursos de los que puede manejar, se desarrolla un caos total. Las cintas transportadoras se obstruyen, los productos sin terminar se acumulan y las máquinas dejan de funcionar bien. Ese caos refleja lo que sucede dentro de las células cuando tenemos niveles altos de azúcar en la sangre de forma crónica, lo que también se conoce como diabetes tipo 2.
Los científicos solían centrarse en cómo el exceso de azúcar en el torrente sanguíneo crea un daño a través de algo llamado estrés oxidativo: una avalancha de moléculas destructivas que contienen oxígeno. Si bien eso es importante, resulta que el estrés reductivo es un problema mucho más serio.1
El estrés reductivo se reportó por primera vez en la literatura poco antes de 1990, y no fue sino hasta hace poco que se le empezó a dar importancia.2 Es al menos tan importante como el estrés oxidativo para explicar por qué las células pierden su equilibrio cuando hay niveles altos y prolongados de azúcar en la sangre. El estrés reductivo es la chispa oculta que desencadena una reacción en cadena muy dañina que ocasiona problemas para las células, los tejidos y los órganos.
La diabetes tipo 2 suele describirse como una enfermedad que surge a causa de la "nutrición excesiva". Las personas consumen más energía calórica de la que su cuerpo puede procesar, por lo que las células intentan gestionar ese exceso. La insulina es la hormona que ayuda a trasladar el azúcar del torrente sanguíneo a las células para su uso o almacenamiento.
La mayor parte de esa azúcar es glucosa, que se trata de un azúcar simple que tiene una composición química idéntica a lo que a veces se llama dextrosa, en especial cuando se encuentra como un producto disponible en el mercado o se usa en vías intravenosas. En las primeras etapas de la diabetes tipo 2, las células se vuelven resistentes a la señal de la insulina, lo que hace que tarden más en eliminar el exceso de azúcar de la circulación.
Sin embargo, a finales de la década de los 80, los científicos comprendieron que había otra explicación, más significativa, más allá de la nutrición excesiva. No pudieron explicar por completo las patologías observadas basándose solo en el consumo excesivo de nutrientes.
Aunque la nutrición excesiva puede contribuir a problemas de salud, lo más común es que veamos una alteración en la maquinaria celular que es responsable de metabolizar el combustible. En esencia, los “hornos” dentro de las células, que son las mitocondrias, se vuelven menos eficientes a la hora de quemar el combustible. Esta menor capacidad para utilizar el combustible de manera efectiva hace que se acumulen subproductos nocivos y, en última instancia, provoca daño celular.
¿Por qué el exceso de azúcar provoca estrés reductivo?
Muchos investigadores solían culpar solo al estrés oxidativo por el daño que causan los niveles elevados de azúcar en la sangre por un tiempo prolongado, pero la historia es mucho más compleja. Un culpable menos conocido, llamado estrés reductivo, ocurre cuando hay un exceso de moléculas especiales transportadoras de electrones en las células.
• Demasiadas moléculas transportadoras de electrones en las células: uno de los transportadores esenciales es el NADH, que recoge electrones cuando el azúcar se descompone para obtener energía. Lo normal es que el NADH descargue sus electrones en la cadena de transporte de electrones (CTE) de las mitocondrias. Cuando hay demasiada azúcar, las vías metabólicas generan más NADH del que las células pueden manejar. Este exceso de oferta forma un atasco de electrones en la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias.
• El impacto del exceso de NADH: cuando el metabolismo es normal, el oxígeno en las mitocondrias acepta electrones de transportadores como el NADH, lo que permite que se formen ATP y agua. Sin embargo, si el NADH se acumula demasiado rápido o no se recicla con la suficiente rapidez, las mitocondrias llegan a un cuello de botella y comienzan a filtrar electrones hacia el oxígeno de manera errática. Esa reacción parcial crea una especie reactiva de oxígeno llamada superóxido.
• Tener un exceso de NADH provoca estrés reductivo: esto desencadena una cascada que conduce a un exceso de estrés oxidativo. Ambos tipos de estrés trabajan de la mano: ambos empujan el sistema hacia un colapso oxidativo. Comprender esta conexión ayuda a explicar muchas de las complicaciones vinculadas a los niveles altos de azúcar en la sangre a largo plazo.
Las células también tienen transportadores de respaldo como NADPH y glutatión, que ayudan a defenderse o reparar el daño oxidativo rutinario. Sin embargo, cuando usted tiene niveles altos de azúcar en la sangre, estos transportadores también se desequilibran, lo que a veces contribuye aún más al estrés reductivo. De esta manera, lo que debería ser una cadena de montaje de electrones bien ajustada se convierte en una fábrica abarrotada y mal gestionada.
Cómo las mitocondrias y las enzimas sufren por el exceso de azúcar
En condiciones saludables, la mayor parte del azúcar fluye a través de la glucólisis y luego del ciclo de Krebs en las mitocondrias, lo que permite que se genere NADH de manera constante para producir ATP. Cuando la persona tiene niveles altos de azúcar en la sangre por un tiempo prolongado, ingresa un flujo constante de azúcar que conduce a tasas muy altas de producción de NADH.
• La entrada de azúcar crea presión de electrones: las células beta pancreáticas y las células del hígado son más vulnerables porque poseen una enzima llamada glucoquinasa, la cual no disminuye su velocidad a medida que se acumula el azúcar. Solo sigue metiendo azúcar en el molino, lo que genera más piruvato y acetil-CoA, y, en última instancia, demasiado NADH.
Esto conduce a lo que algunos investigadores llaman presión de electrones. Piense en ello como si estuviera creando presión de agua en una presa. Cuanto más NADH, más "agua" empuja las puertas de la cadena de transporte de electrones. Si las compuertas no pueden aliviar esa presión con la rapidez suficiente, el agua (electrones) se derrama de forma dañina, pues forma superóxido y otras especies reactivas de oxígeno (ROS).
• Reconsideramos las causas aceptadas del estrés oxidativo: aunque consideramos que el metabolismo de las grasas o la falta de antioxidantes son razones del estrés oxidativo, en realidad es una abundancia excesiva de estos transportadores de electrones, como el NADH, lo que desencadena estas cadenas de eventos.
• Se produce un bajo consumo de oxígeno: el bajo uso de oxígeno en las células, a veces conocido como pseudohipoxia, también puede ocurrir en estas condiciones. Aunque el oxígeno pueda estar presente en términos físicos, la capacidad de la célula para utilizarlo de manera efectiva se detiene cuando se acumulan portadores de electrones. Es como tener suficientes trabajadores en una línea de montaje pero no poder avanzar los productos porque las estaciones de embalaje están atascadas.
Cuando el estrés reductivo se transforma en daño oxidativo
El exceso de NADH prepara el terreno para el estrés oxidativo, pero ¿cómo ocurre esa transición?
• El proceso detrás del exceso de NADH: el complejo I de las mitocondrias intenta oxidar NADH (es decir, convertirlo de nuevo en NAD+), pero una afluencia abrumadora de NADH causa fugas parciales de electrones hacia el oxígeno, lo que genera superóxido.
• El superóxido se transforma en sustancias más dañinas: el superóxido se transforma con facilidad en otras moléculas aún más peligrosas, como peróxido de hidrógeno o radicales hidroxilo, lo cual intensifica el daño a la célula. Por lo tanto, el estrés reductivo es la mecha que enciende el estrés oxidativo.
Los investigadores solían pensar que el estrés oxidativo y el estrés reductivo eran opuestos, pero, en realidad, no se puede obtener una enorme ola de moléculas oxidativas sin embotellar primero demasiados electrones en algún punto anterior. El colapso se produce cuando todas estas moléculas no deseadas basadas en el oxígeno atacan a las proteínas, los lípidos y el material genético de las células, lo que bloquea las funciones normales y sobrecarga aún más el sistema.
Cómo se bloquean las enzimas esenciales y se desencadenan rutas secundarias tóxicas
La gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, o GAPDH, es una enzima importante en la glucólisis. Se puede pensar en ello como un policía de tránsito que dirige el flujo de unidades de carbono por la ruta principal de producción de energía.
• El estrés reductivo bloquea la GAPDH: en condiciones de estrés reductivo, el superóxido y otras moléculas reactivas pueden inactivar la GAPDH de forma química, lo que bloquea la ruta normal. Esto significa que los fragmentos de azúcar digeridos se acumulan en busca de una ruta de escape. Si se bloquea la vía principal de la glucólisis, estos fragmentos se deslizan hacia vías alternativas, a menudo llamadas vías ramificadas.
• Ejemplos de vías ramificadas: una de las ramas es la vía del poliol, donde el azúcar primero se convierte en sorbitol y luego en fructosa. Esta ruta aumenta el NADH y drena el NADPH, lo que hace que la célula sea menos capaz de defenderse contra las amenazas oxidativas. Otra rama es la vía de la hexosamina, que decora las proteínas con enlaces similares al azúcar y puede promover subproductos aún más dañinos.
Una tercera rama conduce a la creación de productos finales de glicación avanzada, terrones de azúcar adheridos a las proteínas que las distorsionan y provocan inflamación.
Cada uno de estos caminos secundarios termina produciendo o amplificando especies reactivas de oxígeno, por lo que la célula se encuentra en un ciclo creciente: el nivel elevado de azúcar conduce al estrés reductivo, que conduce al estrés oxidativo, que daña las enzimas, y obliga al azúcar sobrante a tomar desvíos tóxicos, lo que genera aún más estrés oxidativo.
• La diabetes es el resultado: el colapso cíclico causa los problemas característicos de la diabetes: los nervios pierden su función (neuropatía), los ojos desarrollan problemas de visión (retinopatía), los riñones fallan (nefropatía) y los vasos sanguíneos se obstruyen o debilitan (lo que lleva a derrames cerebrales, ataques cardíacos y amputaciones). Es una reacción en cadena que comienza con demasiado azúcar y demasiados electrones en el lugar equivocado y en el momento equivocado.
Consecuencias para las personas con diabetes y soluciones recomendadas
A medida que persiste la hiperglucemia crónica, las células son atacadas por oleadas de moléculas destructivas. Este entorno altera la secreción de insulina, reduce la sensibilidad a la insulina y priva a los tejidos de su funcionamiento normal. La medición de dicho daño a menudo muestra niveles elevados de estrés oxidativo en personas con un mal control del azúcar, lo que refuerza que el resultado final del estrés reductivo (exceso de transportadores de electrones) se traduzca en un daño oxidativo extenso.
• Hay un rayo de esperanza: si el problema fundamental es que el NADH se acumula demasiado rápido, entonces reducir o equilibrar esa sobrecarga de electrones podría prevenir catástrofes posteriores.
• Abordar el problema real de la diabetes: si bien muchos tratamientos para la diabetes se centran en reducir el nivel de azúcar en la sangre o en limpiar las ROS después de que se forman, lo que en verdad necesitamos son estrategias para frenar la producción de NADH adicional o ayudar a las células a reciclar NADH y convertirla de nuevo a NAD+ de manera más eficiente.
• Otras estrategias que ayudan a controlar la diabetes: algunos investigadores sugieren que fortalecer la cadena de transporte de electrones o usar intervenciones alimenticias o farmacéuticas que mejoren la regeneración de NAD+ pueden hacer un cortocircuito antes de que el estrés oxidativo se descontrole.
En un lenguaje más simple, controlar el estrés reductivo significa mejorar el flujo de tráfico de electrones en la célula, lo que asegura que no se acumulen hasta alcanzar niveles peligrosos. Si gestionamos el flujo de electrones en el extremo inicial, reducimos la posibilidad de que se produzcan reacciones en cadena que resulten perjudiciales en etapas posteriores.
Por qué el estrés reductivo es tan importante
Los altos niveles de azúcar en la sangre durante períodos prolongados son tóxicos para las células, pero ahora vemos que la toxicidad opera a través de un proceso de dos fases: primero, el estrés reductivo (una sobrecarga de electrones) y luego el estrés oxidativo (exceso de radicales basados en oxígeno) finaliza el daño.
• El estrés oxidativo es solo una pieza del rompecabezas: la afirmación anterior modifica la narrativa clásica de que el estrés oxidativo es el único culpable. Reconocer cómo el estrés reductivo activa el estrés oxidativo nos ayuda a ver que reducir el azúcar tal vez no sea suficiente; también debemos vigilar toda la maquinaria de manejo de electrones dentro de las células.
• El estrés reductivo debe detectarse antes: una de las grandes preguntas es por qué el estrés reductivo se ha ignorado durante tanto tiempo si es tan importante. Parte de la respuesta es que el estrés oxidativo es más fácil de detectar con pruebas de laboratorio estándar y marcadores químicos conocidos, mientras que el estrés reductivo es más sutil y solo se revela en cómo se acumulan los portadores de electrones.
Además, el estrés reductivo se documentó por primera vez hace décadas y luego fue olvidado, eclipsado por la historia más simple de los radicales basados en el oxígeno. Solo gracias a tecnologías mejoradas y a un estudio más profundo de la dinámica de la cadena de transporte de electrones, los investigadores redescubrieron cómo un exceso de NADH o NADPH puede alterarlo todo.
En la vida cotidiana, el mensaje principal sigue siendo el mismo: mantenga niveles bajos de azúcar en la sangre para proteger sus células de una cascada dañina.
• Estrategias para abordar el estrés reductivo: una buena nutrición, ejercicio y revisiones médicas regulares forman parte de la primera línea para evitar que el estrés reductivo se convierta en un caos oxidativo en toda regla.
• La importancia de estudiar el estrés reductivo: a largo plazo, la verdadera ventaja de comprender el estrés reductivo es que ofrece un nuevo ángulo, uno que va más allá de la charla habitual sobre el nivel elevado de azúcar y los ROS. Al apuntar al primer eslabón de la cadena, se pueden eliminar múltiples problemas a la vez, proteger la producción de insulina, reducir la inflamación y preservar el funcionamiento saludable de los órganos.
Suplementos que pueden ayudar a combatir el estrés reductivo
Existen varios suplementos nutricionales que pueden ser útiles en este sentido, tales como los siguientes:
• Coenzima Q10 (CoQ10) / Ubiquinol:
◦ Mecanismo: la CoQ10 es un componente vital de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. Actúa como una plataforma de electrones, ayudando a desplazarlos a lo largo del ETC y facilitando la producción de ATP. En su forma reducida, que es el ubiquinol, también puede actuar como antioxidante.
◦ Relevancia para el estrés reductivo: al mejorar la eficiencia de la cadena de transporte de electrones, la CoQ10 puede ayudar a prevenir la acumulación de NADH y la fuga de electrones que conduce al estrés reductivo.
• Ácido alfa lipoico (ALA):
◦ Mecanismo: el ALA es un potente antioxidante que también puede regenerar otros antioxidantes, como la vitamina C y el glutatión. También interviene en el metabolismo energético de las mitocondrias.
◦ Relevancia para el estrés reductivo: las propiedades antioxidantes del ALA pueden ayudar a mitigar el daño oxidativo que resulta del estrés reductivo. También podría apoyar de forma indirecta la cadena de transporte de electrones al regenerar otros antioxidantes involucrados en el proceso.
◦ Nota: el ALA existe en dos formas (ácido R-lipoico y ácido S-lipoico), y la forma R suele considerarse más activa en términos biológicos.
• Azul de metileno:
◦ Mecanismo: el azul de metileno actúa como un aceptor alternativo de electrones en la cadena de transporte de electrones, lo cual evita los complejos I y III. Puede alternar entre sus formas oxidadas y reducidas, transportando electrones de forma directa al citocromo c y al oxígeno, lo que mejora la función mitocondrial incluso cuando la cadena de transporte de electrones estándar está dañada.
La capacidad del azul de metileno para aceptar electrones lo hace más útil en condiciones en las que la cadena de transporte de electrones estándar está desbordada o no funciona de forma correcta.
◦ Relevancia para el estrés reductivo: ya que proporciona una ruta alternativa para el flujo de electrones, el azul de metileno ayuda a aliviar la congestión de electrones que caracteriza al estrés reductivo. Actúa como una "válvula que libera la presión de electrones", y ayuda a prevenir la acumulación de NADH, reduce la probabilidad de fuga de electrones y del daño oxidativo posterior.
• Pirroloquinolina quinona (PQQ):
◦ Mecanismo: la PQQ es un potente antioxidante que ha demostrado estimular la biogénesis mitocondrial (la creación de nuevas mitocondrias).
◦ Relevancia para el estrés reductivo: al aumentar la cantidad de mitocondrias y mejorar su función, la PQQ mejora la capacidad general de la célula para manejar el flujo de electrones y reducir la probabilidad de estrés reductivo.
• Riboflavina (B2), niacinamida (B3) y tiamina (B1):
◦ Mecanismo: las vitaminas del complejo B desempeñan funciones esenciales como coenzimas en diversas vías metabólicas, que incluyen las que intervienen en la producción de energía y la cadena de transporte de electrones (ETC). La riboflavina es precursora del FAD y la niacina es precursora del NAD. Ambas son portadoras de electrones.
◦ Relevancia para el estrés reductivo: los niveles adecuados de vitaminas B son esenciales para el funcionamiento correcto de la cadena de transporte de electrones y pueden ayudar a prevenir la acumulación de equivalentes reductores.
Preguntas frecuentes sobre el estrés reductivo y la diabetes tipo 2
P: ¿Qué es el estrés reductivo y cómo se relaciona con la diabetes tipo 2?
R: El estrés reductivo ocurre cuando las células acumulan demasiadas moléculas transportadoras de electrones, como la NADH, debido a niveles altos y prolongados de azúcar en la sangre. Esta sobrecarga crea un cuello de botella en las mitocondrias, lo que conduce a un desequilibrio que al final desencadena estrés oxidativo. En la diabetes tipo 2, el consumo excesivo de azúcar satura el sistema metabólico, lo que provoca una cascada de efectos nocivos que dañan las células, los tejidos y los órganos.
P: ¿Cómo contribuye el estrés reductivo al estrés oxidativo y al daño celular?
R: Cuando el NADH se acumula en las células, satura la cadena de transporte de electrones (CTE) en las mitocondrias, lo que provoca una fuga de electrones. Estos electrones filtrados reaccionan con el oxígeno para formar especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas como el superóxido y el peróxido de hidrógeno. Este daño oxidativo altera los procesos celulares, perjudica la función de la insulina y contribuye a complicaciones como neuropatía, retinopatía y enfermedad renal.
P: ¿Por qué a menudo se ignora el estrés reductivo en las investigaciones sobre la diabetes?
R: Los científicos se han centrado en el estrés oxidativo como la causa principal del daño celular en la diabetes. Sin embargo, investigaciones más recientes demuestran que el estrés reductivo precede al estrés oxidativo y actúa como un desencadenante inicial. La dificultad de medir el estrés reductivo y sus efectos más sutiles hicieron que durante décadas no se apreciara lo suficiente, pero los avances en la investigación sobre las mitocondrias reavivaron el interés en su función.
P: ¿Qué estrategias pueden ayudar a controlar el estrés reductivo en la diabetes tipo 2?
R: Controlar los niveles de azúcar en la sangre a través de una alimentación saludable y el ejercicio es fundamental para prevenir el estrés reductivo. Además, ciertos suplementos, como la coenzima Q10 (CoQ10), el ácido alfa lipoico (ALA) y el azul de metileno podrían ayudar a controlar el estrés reductivo y prevenir el daño oxidativo.
P: ¿Cómo ayudan los suplementos de CoQ10 y de ácido alfa lipoico a reducir el estrés?
R: La CoQ10 mejora la función de las mitocondrias, ya que facilita la transferencia de electrones en la cadena de transporte de estos, lo que reduce la acumulación de NADH. El ácido alfa lipoico (ALA) actúa como antioxidante y ayuda a regenerar otras moléculas protectoras como el glutatión. Ambos suplementos ayudan a restablecer el equilibrio celular, reducir el estrés oxidativo y mejorar la sensibilidad a la insulina en personas con diabetes.
