📝HISTORIA EN BREVE
- Las benzodiazepinas (benzos), representan el tratamiento de referencia para la ansiedad, sin embargo, se relacionan con una serie de problemas, sobre todo en personas de edad avanzada, como deterioro cognitivo, mareos, falta de coordinación y fatiga, y todos estos síntomas incrementan el riesgo de accidentes y caídas
- Cuando se utilizan para el tipo correcto de ansiedad y se combinan con otras intervenciones terapéuticas, las benzodiazepinas pueden ser muy buenas para controlar dicho trastorno
- Por desgracia, en el sistema de atención médica moderno, en gran parte por culpa de los seguros, todo suele hacerse a las prisas, lo que impide que los médicos determinen con precisión si las benzodiazepinas son la mejor opción para un paciente determinado
- Como resultado, muchas personas que no deberían tomar benzodiazepinas, lo hacen durante años e incluso décadas, sin una supervisión o tratamiento adecuado de su enfermedad subyacente
- Uno de los mayores problemas con las benzodiazepinas es la rapidez con la que crean una dependencia física, lo que termina en adicción. También pueden dañar a los fetos, empeorar síntomas como el insomnio y la ansiedad y, en los peores casos, causar sobredosis mortales, en especial cuando se combinan con opioides
🩺Por A Midwestern Doctor, autor invitado
El barbital, que fue el primer barbitúrico que se utilizó con fines médicos, se descubrió en 1903,1 y una vez que se reconoció como un sedante efectivo, comenzó a comercializarse (como Veronal). Tras el éxito de Veronal, se experimentó con varias modificaciones y, en 1912, se descubrió el fenobarbital, que se comercializó en todo el mundo (como Luminal) y se volvió parte importante del sistema médico (ya que proporcionaba un medio para tratar la ansiedad, el insomnio, la epilepsia, la manía y sedar a los pacientes para anestesiarlos). 2,3
Nota: en ocasiones, los barbitúricos también se utilizaban para tratar temblores, reducir el dolor y realizar narcoanálisis (una forma de psicoterapia hipnótica).
Por todas esas razones, los barbitúricos se volvieron muy populares en los Estados Unidos. 4
Por desgracia, desde el principio, quedó claro que estos productos se relacionaban con problemas importantes, tales como ser muy adictivos, afectar la cognición o la respiración y causar sobredosis fatales (por ejemplo, la de Marilyn Monroe5, que podría considerarse la actriz más famosa de la historia), por lo que, comenzó a cuestionarse la seguridad de su uso a largo plazo para problemas de salud como la ansiedad.
Después de años de buscar una alternativa "más segura", un investigador de Roche descubrió la primera benzodiazepina (Librium) y, la compañía reconoció de inmediato su potencial de comercialización y financió uno de los ensayos clínicos más grandes de la historia. 6
De los 20 000 pacientes que participaron en los ensayos de Roche, solo se seleccionaron 1163 (aquellos que no mostraron signos de adicción o tolerancia) para presentar su caso ante la FDA. Como era de esperar, estos dramáticos "resultados" obtuvieron la aprobación de la FDA en 1960, y en poco tiempo, remplazaron a los barbitúricos más peligrosos (que causaron tantas sobredosis).
Por su parte, Roche afirmó que Librium era un tratamiento efectivo para todo tipo de ansiedad y que podía utilizarse como sedante y relajante muscular, así como para tratar convulsiones, depresión y síndrome de abstinencia de alcohol. En 1960, Max Hamilton desarrolló una escala para medir la depresión (y otra para medir la ansiedad), que hasta el día de hoy son una herramienta muy común para evaluar esos trastornos. 7
Como esa escala transformó la ansiedad en un trastorno “objetivo” con base científica, Roche no tardo en distribuirla a decenas de miles de médicos para que pudieran diagnosticar y luego “tratar” este problema. Roche también contrató a Arthur Sackler para lanzar una costosa campaña para promocionar el medicamento Librium, que incluyó:
- Conseguir que los periódicos publiquen historias positivas que presenten a Librium como un medicamento innovador.
- Distribuir esas historias en revistas para consultorios médicos con el fin de eludir las normas publicitarias.
- Llegar a revistas femeninas, ya que Arthur Sackler creía que las mujeres representaban el mayor mercado.
- Convencer a los médicos, en especial a los médicos generales, de que Librium era "seguro" y que es importante tratar la ansiedad.
En su primer mes, los médicos dieron 1.5 millones de prescripciones de Librium. 8 Se prescribió para la ansiedad, fobias y otros problemas que se relacionan con el estrés, como la hipertensión, las úlceras y los dolores de cabeza. Incluso se hizo público que John Kennedy lo utilizó para su dolor de espalda. A finales de la década de los 70's, las benzodiazepinas eran los medicamentos más prescritos del mundo, pero en 1980, comenzaron a surgir preocupaciones sobre su abuso y dependencia, lo que provocó que se crearan regulaciones y normas más estrictas.
Nota: la familia Sackler siguió el ejemplo de Librium, que se comercializó como "no adictivo", e hizo lo mismo con sus opioides sintéticos.
Los peligros de las benzodiazepinas
Además de la abstinencia (ya que regulan de forma descendente la capacidad inhibitoria y sedante del cerebro), las benzodiazepinas se relacionan con una larga lista de problemas, que incluyen:
• En primer lugar, aunque ciertas benzodiazepinas pueden ayudar a tratar algunos tipos de ansiedad, casi siempre empeoran el problema (por ejemplo, ansiedad generalizada).
Este punto es muy importante en el caso del insomnio, ya que las benzodiazepinas (y los medicamentos z relacionados, como Ambien9) no ayudan a conciliar el sueño, más bien sedan (inhiben el sueño reparador) a las personas. Como tal, los pacientes que toman pastillas para dormir suelen experimentar las mismas complicaciones que se observan en la falta crónica del sueño.
De hecho, los estudios demuestran que los usuarios de pastillas para dormir tienen un riesgo de dos a cinco veces mayor de morir que las personas que no las toman,10,11 esto llevó a concluir que en 2010, las pastillas para dormir de prescripción "se relacionaron con 320 000 a 507000 muertes en Estados Unidos"12.
Nota: solo conozco una pastilla para dormir 13 que no bloquea el sueño reparador (junto con una ayuda para dormir mucho más efectiva que la FDA trató de mantener fuera del mercado durante años).
• En segundo lugar, muchas veces producen una serie de efectos secundarios graves.
Sedación, somnolencia, debilidad muscular, fatiga y pérdida de coordinación motora (por ejemplo, los estudios demuestran que las benzodiazepinas incrementan más el riesgo de sufrir un accidente que el alcohol, y los conductores comerciales tienen prohibido tomar benzodiazepinas14,15,16). |
Mareos o aturdimiento (por ejemplo, un estudio que involucró a 2510 residentes de asilos descubrió que incrementaban en un 44 % el riesgo de caídas17). |
Alteraciones visuales como visión borrosa o doble (por ejemplo, un estudio descubrió que el 63.3 % de los usuarios de benzodiazepinas a largo plazo experimentaron problemas visuales18). |
Confusión, desorientación y deterioro del funcionamiento cognitivo, la velocidad de procesamiento, la memoria a corto plazo o la formación de recuerdos nuevos19,20 (por ejemplo, un estudio21descubrió que el 20.7 % de los usuarios de benzodiazepinas a largo plazo experimentaron un deterioro cognitivo significativo en muchos dominios). Nota: muchos usuarios de benzodiazepinas con los que he hablado me han dicho que su percepción de la realidad cambia y el tiempo pasa muy rápido. También dijeron que, muchas veces, les resulta bastante difícil recordar lo que sucedió mientras estaban bajo el efecto de estos medicamentos (lo que se conoce como amnesia anterógrada; de hecho, en 1972 se sabía que las dosis regulares de diazepam alteraron la memoria de reconocimiento en el 90 % de las mujeres22). |
Un riesgo de demencia 51 % mayor. 23,24 Nota: muchos de estos efectos secundarios cognitivos podrían deberse a que las benzodiazepinas bloquean el sueño reparador (ya que son muy similares a los que se producen por la falta de sueño). Dado que el sueño es fundamental para el aprendizaje (un tema del que se habla aquí), conozco estudiantes con ansiedad que tienen que dejar de tomar benzodiazepinas para tener éxito académico. |
Depresión respiratoria, que puede ser mortal, en especial cuando se combina con otros depresores respiratorios (por ejemplo, opioides). |
Muchos problemas que debería tratar (por ejemplo, agitación y agresión), sobre todo después de dejar de tomar el medicamento. 25 |
• En tercer lugar, ciertos grupos tienen mayor riesgo de sufrir estas complicaciones y, aun así, toman estos medicamentos con frecuencia.
Por ejemplo, casi el 1.9 % de las mujeres embarazadas en todo el mundo toman benzodiazepinas a pesar de los riesgos de complicaciones como parto prematuro, bajo peso al nacer, malformaciones congénitas, síndrome del lactante flácido y síntomas de abstinencia26,27,28 (por ejemplo, un estudio descubrió un incremento del 41 % en el riesgo de parto prematuro,29 un incremento del 69 % en el riesgo abortos espontáneos,30, un incremento del 145 % en los casos de cesáreas, un incremento del 241 % en bajo peso al nacer y un incremento del 185 % en recién nacidos que requieren asistencia respiratoria31).
Además, las personas de edad avanzada son más vulnerables al deterioro cognitivo y a las caídas a causa de las benzodiazepinas (hasta el punto de que, en 2012, la Sociedad Americana de Geriatría recomendó no dárselas a pacientes mayores32), a pesar de esto su uso se vuelve más común con la edad. 33
• Por último, tienen un riesgo elevado de causar sobredosis, lo que representa una amenaza grave, ya que también son muy adictivas, lo que ha provocado que se disparen las tasas de sobredosis (por ejemplo, en 2021, hubo alrededor de 12 499 muertes relacionadas con las benzodiazepinas, es decir, un incremento del 917 % en 22 años34).
La adicción a las benzodiazepinas
Las benzodiazepinas regulan de forma descendente el sistema inhibidor del cerebro, por lo que, una vez que desaparecen sus efectos, los síntomas que los medicamentos abordaron no solo regresan, sino que muchas veces lo hacen de una manera mucho más agresiva que antes de iniciar el tratamiento. Muchos de estos síntomas son muy similares a los síntomas de abstinencia del alcohol (ya que el alcohol ataca el mismo sistema inhibidor), y es una de las razones por las que a las personas les cuesta tanto trabajo dejar de tomar estos medicamentos.
• Síntomas comunes: ansiedad, insomnio, irritabilidad, temblores, rigidez, dolor muscular, sudoración, náuseas, vómitos, dolores de cabeza, ataques de pánico, mareos y palpitaciones del corazón
• Síntomas psicológicos: confusión, problemas de memoria, depresión, alucinaciones, delirios y paranoia
• Síntomas sensoriales: tinnitus, sensación de ardor, desrealización o despersonalización
• Síntomas físicos: convulsiones, espasmos musculares, pérdida de apetito, pérdida de peso y diarrea
• Otros síntomas: boca seca y sabor metálico, dificultad para tragar, enrojecimiento y erupciones cutáneas
Nota: entre el 10 % y el 15 % de los usuarios experimentan síntomas de abstinencia post-agudos35,36 (PAWS), como ansiedad, insomnio, depresión, deterioro cognitivo y cambios de humor que pueden durar varios meses o años (alrededor de 1 a 2 años37 pero en algunos casos de 5 a 10 años38).
Por desgracia, las estimaciones sugieren que casi la mitad de los usuarios de benzodiazepinas experimentan síntomas de abstinencia cuando dejan de tomar el medicamento o disminuyen la dosis,39 mientras que entre el 20 % y el 30 % experimenta síntomas de rebote40 (donde el síntoma es peor que antes), y alrededor del 10 % experimenta abstinencia que es bastante angustiante (por ejemplo, tienen un riesgo 40 % mayor de experimentar comportamientos suicidas41).
A veces, los síntomas de abstinencia pueden ser bastante graves (por ejemplo, pueden producirse convulsiones letales) y, cuando se hizo un seguimiento, muchas de las personas que interrumpieron el tratamiento tuvieron un riesgo 60 % mayor de morir el año siguiente42 (lo que provocó la muerte del 2.1 % al 2.4 % de las personas).
Nota: una encuesta exhaustiva determinó que 5.3 millones de personas "hacen mal uso" de las benzodiazepinas43 ya sea que utilicen una dosis diferente a la prescrita (26.1 %) o las obtengan de forma ilegal (73.9 %), lo que los hace mucho más vulnerables a sufrir de abstinencia repentina una vez que se les termina su suministro.
Y, aunque no lo crea, estos datos se conocen desde hace décadas. Pongamos como ejemplo una audiencia del Senado de 1979, en la que el senador Kennedy dijo que el Valium y el Librium se distribuían como dulces y ya habían creado "una dependencia grave" para muchas personas. 44
A pesar de esto, el uso de benzodiazepinas se ha disparado desde entonces (por ejemplo, en 1996, el 4.1 % de los adultos tenía una prescripción de benzodiazepinas,45 mientras que, en 2018, el 12.6 % dijo que había tomado benzodiazepinas en el último año46). También incrementaron los casos de admisiones en salas de emergencia,47 hospitalizaciones y sobredosis mortales por medicamentos. 48
Nota: entre las muertes de personas famosas por benzodiazepinas se encuentran las de Michael Jackson,49 Heath Ledger,50 Tom Petty,51 y Prince. 52
Los problemas de prescripción de benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son beneficiosas siempre y cuando:
• Se utilicen por un período corto o de forma ocasional.
• Se tomen medidas para prevenir la dependencia y controlar los efectos secundarios.
• Se utilicen en dosis bajas (aunque en la práctica son comunes las dosis elevadas para contrarrestar la tolerancia que se crea, lo que hace muy difícil suspender los medicamentos).
• El paciente tiene un tipo de ansiedad en el que las benzodiazepinas han demostrado beneficio.
• Se utilicen como complemento de otras terapias que tratan la ansiedad (por ejemplo, psicoterapia53) y no como tratamiento principal.
Nota: descubrimos que iniciar la psicoterapia antes que tomar benzodiazepinas mejora bastante los resultados terapéuticos.
Por desgracia, debido a las limitaciones de tiempo bajo las que trabajan muchos médicos, así como la falta de psicoterapeutas disponibles, se omiten muchos de los aspectos que se acaban de mencionar, lo que causa daños importantes. Lo peor de todo es que, los médicos que prescriben benzodiazepinas no suelen advertir sobre lo adictivas que pueden ser, ni tampoco que:
- Tomar benzodiazepinas durante tan sólo 3 a 6 semanas puede crear una dependencia física que podría causar una adicción permanente. 54
- Olvidar una dosis puede causar síntomas de abstinencia graves (al igual que comprar formulaciones genéricas de mala calidad).
- Informar que se necesitan años de trabajo metódico diario para dejar de tomar una benzodiazepina (y si el proceso se hace demasiado rápido, puede crear una reacción que hace que sea aún más difícil dejarlas).
Los peligros del Xanax
Ciertas benzodiazepinas, en especial el Xanax (debido a que se elimina rápido del sistema y produce una euforia temporal), tienen un riesgo mucho mayor de adicción.
Nota: muchas personas confunden el efecto eufórico de un medicamento con su efecto terapéutico. Por lo tanto, el objetivo de tomar medicamentos psiquiátricos debería ser que el paciente "mejore", no que "se sienta bien".
Es lamentable que todavía no se reconozcan por completo todos estos problemas en el ámbito médico, y que las benzodiazepinas sean uno de los medicamentos que más se prescriben en la actualidad. 55
Para ponerlo en contexto, Xanax utilizó un manual similar al de Librium: su fabricante (Upjohn, que luego fue adquirido por Pfizer) popularizó los "trastornos de pánico" (hasta el punto de que llegaron a conocerse como la enfermedad de Upjohn) y comercializó Xanax como el tratamiento para esta "epidemia" que azotaba a la nación, lo que en poco tiempo convirtió a este medicamento en uno de los más vendidos y populares en campo de la psiquiatría. 56
Nota: otra benzodiazepina muy problemática es el Valium, ya que su metabolito también es fisiológicamente activo, por lo que, con el tiempo, se acumulará dentro del cuerpo (lo que, si bien suele ser un problema, puede ser bastante útil en la epilepsia para prevenir las convulsiones).
Los problemas para dejar de tomar benzodiazepinas
Dejar de tomar benzodiazepinas es un desafío inmenso ya que requiere avanzar a un ritmo muy lento y constante que no se puede apresurar (por ejemplo, dejar de tomarlas demasiado rápido puede causar daños importantes y a veces permanentes, en especial si se interrumpen de forma repentina). Dado que se debe reducir un 10 % (o menos) de la dosis actual cada mes, el proceso de abstinencia puede llevar años. Es tan complicado que:
- si desea tener éxito y dejar de tomar este medicamento por completo, en el proceso, cada vez que aparecen los síntomas de abstinencia, se debe restablecer la dosis anterior.
- Debido al deterioro cognitivo que pueden causar las benzodiazepinas, cuando los pacientes las dejan, pueden surgir cambios cognitivos que el usuario no reconoce (algo que se conoce como síndrome de abstinencia57), lo que puede provocar que no lo relacionen con síntomas de abstinencia.
- Si ya existe una adicción, puede ser aún más difícil dejar de consumirlas de forma gradual.
- De hecho, es muy difícil dejar de tomar Xanax, hasta tal punto que tiene que sustituirse con otra benzodiazepina.
Por esas razones, antes de dejar de tomar benzodiazepinas es fundamental que busque ayuda, lo ideal es que consulte a un médico con experiencia en ayudar a pacientes a dejar las benzodiazepinas, pero un amigo o familiar también puede ser un gran apoyo. Además, antes de intentar dejar este tipo de medicamentos, le recomiendo que investigue sobre los recursos con respecto a la abstinencia de benzodiazepinas de una de las comunidades en línea que se crearon para apoyar a las personas que se encuentran en esta difícil situación.
Nota: debido a la prevalencia de la adicción a las benzodiazepinas, hay muchos centros para ayudar a desintoxicar a las personas con dependencias.
En algunos casos, estos centros (que a veces pueden costar $1000.00 al día) pueden ser útiles (por ejemplo, si la adicción es muy fuerte como para que la persona no tenga el control para detenerse por sí solo y no tenga un sistema de apoyo sólido para ayudarlo), pero en otros casos pueden ser contraproducentes (por ejemplo, hemos visto malos resultados con los protocolos de desintoxicación rápida que ofrecen algunos lugares).
En la mayoría de los casos, creo que un plan de reducción gradual en casa (en colaboración con un psiquiatra que brinde apoyo) es la mejor manera de abordar este problema.
Conclusión
En la medicina, es muy común que se descubran medicamentos que son beneficiosos en ciertas circunstancias, pero no en otras. Por desgracia, como la industria farmacéutica gira en torno a maximizar las ganancias, vemos que venden medicamentos a un gran número de personas, sin importar que sus daños superen por mucho sus beneficios.
En muchos casos, esto se hace a tal escala que afecta a toda la sociedad (por ejemplo, considere los costos de la actual crisis de opioides o el hecho de que se sabe que muchos de los medicamentos que reciben las personas de edad avanzada son tan dañinos que el simple hecho de dejar de tomarlos reduce su riesgo de morir en un 53 %58).
Este patrón es muy común con los medicamentos psiquiátricos, ya que los criterios de diagnóstico son tan subjetivos que grandes sectores de la población que experimentan emociones negativas que son normales (y temporales) pueden ser patologizados y considerarse emociones inaceptables y deben "tratarse".
Peor aún, los medicamentos que alteran la química del cerebro tienden a ser los más adictivos y, como tal, la primera prescripción puede convertirse en algo de por vida que requiere más y más medicamentos para tratar los desequilibrios que crea el primer medicamento que se prescribió.
Por ejemplo, si consideramos el otro gran mercado psiquiátrico (la depresión), casi todos los mismos problemas que describí en este artículo también se relacionan con los ISRS antidepresivos, que son otro grupo de medicamentos que dañan el cerebro, son muy adictivos y se prescriben en exceso.
En esta dinámica tóxica, tenemos una situación trágica en la que cada parte que esperábamos que nos protegiera (por ejemplo, los tribunales, los reguladores de medicamentos o nuestros médicos de confianza) de una forma u otra han sido corrompidas por el dinero.
Por eso, creo que es fundamental que cada uno de nosotros comprenda tanto los riesgos como los beneficios de estos medicamentos, no solo para que podamos protegernos, sino también para que nuestros médicos puedan hacer conciencia de estos problemas, y medicamentos tan potentes como las benzodiazepinas (la "opción nuclear" para la ansiedad) solo se utilicen en casos en los que, en última instancia, beneficiarán al paciente.
Por suerte, debido a los recientes cambios políticos que nos rodean y la pérdida generalizada de la confianza en el sistema médico del que se dependió durante generaciones (por ejemplo, al comienzo de la pandemia del COVID, el 71.5 % de los adultos confiaba en los médicos y hospitales, un porcentaje que ahora representa el 40.1 %59), ahora hay esperanza de que es posible reinventar este paradigma destructivo, y estoy muy agradecido de que cada vez más personas estén levantan la voz para exigirlo.
El Dr. Mercola habla sobre el autor
Midwestern Doctor es un médico en el Medio Oriente (AMD) y lector regular de Mercola.com. Creo que sabe mucho sobre una gran variedad de temas, y le agradezco que comparta su conocimiento con nosotros. También respeto su deseo de permanecer en el anonimato ya que todavía está en primera línea tratando a los pacientes. Para más información sobre AMD, consulte The Forgotten Side of Medicine en Substack.
🔎Fuentes y Referencias:
- 1 Wikipedia, Barbiturate
- 2 White, W. (2014). Introduction of Barbiturates Into Medicine (Archived)
- 3, 4 Neuropsychiatr Dis Treat. 2005 Dec;1(4):329–343
- 5 Wikipedia, Marilyn Monroe
- 6, 8 Amazon, Pharma: Greed, Lies, and the Poisoning of America
- 7 Wikipedia, Hamilton Anxiety Rating Scale
- 9 Wikipedia, Nonbenzodiazepine
- 10 Drugs Real World Outcomes. 2015 May 5;2(2):123–128
- 11, 12 BMJ Open. 2012 Feb 27;2(1):e000850
- 13 The Forgotten Side of Medicine, June 02, 2024
- 14 JAMA. 1997;278(1):27-31. doi: 10.1001/jama.1997.03550010041037
- 15 Can Fam Physician 1998;44:799-808
- 16 Hum Psychopharmacol. 2019 Dec 13;34(6):e2715
- 17 Am Fam Physician. 2000;62(11):2514-2515
- 18 Doc Ophthalmol. 1999;99(1):55-68
- 19 Front. Psychiatry, 16 September 2020.Sec. Addictive Disorders Volume 11 - 2020
- 20 Biol Psychol. 1986 Oct;23(2):179-213
- 21 Pharmacy Times, July 6, 2023
- 22 Front Pharmacol. 2023 Sep 14;14:1257030
- 23 J Clin Neurol. 2018 Oct 26;15(1):9–19
- 24 BMJ 2014; 349
- 25 PLoS One. 2023 Jun 29;18(6):e0285584
- 26 J Affect Disord. 2020 May 15:269:18-27
- 27 Psychiatric Services, 1 January 2002, Volume 53, Number 1
- 28 Reprod Toxicol. 1994 Nov-Dec;8(6):461-75
- 29 JAMA Netw Open. 2020 Jun 22;3(6):e205860
- 30 JAMA Psychiatry. 2024 Apr 1;81(4):366-373
- 31 JAMA Psychiatry. 2017;74(11):1145-1152. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2733
- 32 J Am Geriatr Soc. 2012 Apr;60(4):616-31
- 33 JAMA Psychiatry. 2015;72(2):136-142
- 34 J Gen Intern Med. 2022 Apr 12;37(8):2103–2109
- 35 Psychiatric Clinics of North America, Volume 16, Issue 1, March 1993, Pages 75-86
- 36 Wikipedia, Post-acute-withdrawal syndrome
- 37, 38 Benzoinfo.com, What Is Benzodiazepine Protracted Withdrawal?
- 39, 40 Benzoinfo.com, Estimates of Patients Experiencing Withdrawal
- 41, 42 JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2348557
- 43 Psychiatr Serv. 2018 Dec 17;70(2):97–106
- 44 New York Times, September 11, 1979, Section A, Page 18
- 45 National Health Statistics Reports, Number 137, January 17, 2020
- 46 Benzoinfo.com, Prescribing Statistics
- 47 Samhsa.gov, December 18, 2014 (Archived)
- 48 Journal of General Internal Medicine, 12 April 2022, Volume 37, pages 2103–2109
- 49 USA TODAY, June 2, 2016
- 50, 51, 52 PRNewswire, January 25, 2018
- 53 JAMA Psychiatry. 2020;77(3):265-273
- 54 Br J Clin Pharmacol. 2014 Jan 22;77(2):285–294
- 55 ClinCalc.com, September 12, 2021
- 56 Blackbearrehab.com, Accessed February 2025
- 57 Springer Publishing, July 2012
- 58 Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):430-4
- 59 JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2424984